Многообещающая новая цель лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний

Исследование, проведенное учеными из Института Бабрахама в сотрудничестве с Институтом Wellcome Sanger, выявило, как изменения в некодирующей белок области «темной материи» генома могут сделать пациентов восприимчивыми к сложным аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, таким как воспалительные заболевания кишечника. Исследование на мышах и клетках человека выявило ключевой генетический переключатель, который помогает иммунным реакциям оставаться под контролем.Опубликовано 13 мая в ведущем научном журнале Nature.Исследование, проведенное в сотрудничестве с исследовательскими институтами в Великобритании и во всем мире, определяет новую потенциальную терапевтическую цель для лечения воспалительных заболеваний.

За последние 20 лет генетическая основа предрасположенности к сложным аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, таким как болезнь Крона, язвенный колит, диабет 1 типа и астма, была сведена к определенному участку 11-й хромосомы. масштабные полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), полногеномное сравнение «найди различия» между геномами людей с заболеванием или без него, чтобы выявить области вариаций в коде ДНК. Это может выявить потенциальные генетические причины и выявить возможные мишени для лекарств.

Однако большинство генетических вариаций, ответственных за предрасположенность к сложным иммунным и аллергическим заболеваниям, сконцентрированы в областях генома, которые не кодируют белки — «темной материи» генома. Это означает, что не всегда существует четкий ген-мишень для дальнейшего исследования и разработки методов лечения.

Недавние достижения в подходах, основанных на секвенировании, показали, что эти генетические изменения, связанные с заболеваниями, сконцентрированы в областях ДНК, называемых энхансерами, которые действуют как переключатели, точно регулируя экспрессию генов. Дальнейшие технологические разработки позволили ученым составить карту физических взаимодействий между различными удаленными частями генома в 3D, чтобы они могли связывать энхансеры в некодирующих областях с целевым геном.

Чтобы получить представление о воспалительных заболеваниях, большая группа исследователей использовала эти методы для изучения загадочной некодирующей белок области генома, генетические вариации которой связаны с повышенным риском иммунных заболеваний. Они определили элемент-энхансер, который необходим «хранителям мира» иммунной системы и медиаторам иммунного ответа, регуляторным Т-клеткам (Treg), для балансировки иммунного ответа.

«Имунная система нуждается в способе предотвращения реакций на безвредные собственные и чужеродные вещества, и Treg-клетки играют в этом жизненно важную роль», — сказал ведущий исследователь и руководитель группы Института Бабрахама доктор Рахул Ройчоудхури. «Они также имеют решающее значение для поддержания баланса иммунной системы, чтобы наши иммунные реакции оставались под контролем во время инфекций. Трег-клетки представляют собой лишь небольшой процент клеток, составляющих нашу полную иммунную систему, но они необходимы; без них мы Умирают от чрезмерного воспаления. Несмотря на эту важную роль, было мало доказательств, которые однозначно связывают генетические вариации, которые делают некоторых людей восприимчивыми к воспалительным заболеваниям, с изменениями в функции Treg. Оказывается, некодирующие белки области предоставили нам возможность решить этот важный вопрос на местах».

Эволюция протянула исследователям руку помощи. Исследователи воспользовались подходом, называемым общей синтенией, при котором между видами сохраняются не только гены, но и целый участок генома. Это похоже на обнаружение дубликатов части вашей книжной коллекции в доме вашего соседа, включая порядок их расположения на книжной полке.

Они использовали это геномное сходство, чтобы перевести то, что было известно об энхансере в геном человека, и найти соответствующий участок у мышей. Затем они исследовали биологический эффект удаления усилителя на моделях мышей.

Исследователи обнаружили, что элемент-энхансер контролирует экспрессию гена в клетках Treg, который кодирует белок под названием GARP (преобладание повторов гликопротеина А). Они показали, что удаление этого энхансерного элемента вызывало потерю белка GARP в клетках Treg и неконтролируемую реакцию на вызванное воспаление слизистой оболочки толстой кишки. Это продемонстрировало, что энхансер необходим для Treg-опосредованного подавления колита, а белок GARP играет роль в этом контроле иммунной системы.