Активация кофилина 1 предотвращает дефекты удлинения и направления аксонов, вызванные внеклеточной альфа-терапией.

Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 16524 (2015) Цитировать эту статью

3493 Доступа

31 цитат

10 Альтметрика

Подробности о метриках

Нарушение нейрогенеза у взрослых и травматическое повреждение аксонов влияют на тяжесть нейродегенеративных заболеваний. Альфа-синуклеин, цитозольный белок, участвующий в болезни Паркинсона, может высвобождаться из нейронов, что указывает на роль избыточного секретируемого альфа-синуклеина в возникновении и распространении патологии. Здесь мы приводим доказательства того, что длительное воздействие на молодые нейроны внеклеточного альфа-синуклеина препятствует удлинению аксонов и повороту конуса роста. Мы показываем, что оборот актина и скорость движения актиновых волн вдоль аксона изменяются из-за инактивации кофилина, индуцированной альфа-синуклеином. При лазерном разрушении микрофиламентов заживлению аксонов способствует повышенное фосфорилирование кофилина, однако, в более поздние моменты времени; преобладает дефект расширения нейритов, теряется регуляция активности кофилина. Важно отметить, что сверхэкспрессия активной формы кофилина в нейронах, подвергшихся воздействию альфа-синуклеина, способна восстанавливать движение актиновых волн, физиологическое удлинение аксонов и поворот конуса роста. Наше исследование раскрывает молекулярную основу обусловленного альфа-синуклеином дефицита роста и миграции новорожденных нейронов, а также удлинения и регенерации взрослых нейронов.

Редкие формы болезни Паркинсона (БП), возникающие в результате мутаций альфа-синуклеина (Syn) или повышенной экспрессии Syn дикого типа (wt), характеризуются ранним началом и аутосомно-доминантным наследованием, что указывает на участие Syn в патогенезе заболевания1,2 . Уровни Syn также могут играть роль в патогенезе спорадической БП; Недавно были идентифицированы нуклеотидные полиморфизмы, тесно связанные с БП и влияющие на уровни Syn путем изменения транскрипции генов или стабильности мРНК3,4. Обнаружение Syn в спинномозговой жидкости и плазме5 открыло поле для изучения неклеточно-автономных механизмов при БП. Здоровые дофаминергические трансплантаты, имплантированные в полосатое тело, подвергаются дегенерации, сопровождаемой Syn-содержащими тельцами Леви, что указывает на потенциальную роль секретируемого внеклеточного Syn в возникновении заболевания6,7. Совсем недавнее исследование предоставило доказательства переноса Syn из внутриполостной инокуляции в клетки-реципиенты, что приводит к распространению патологии по межнейронным цепям8. Помимо увеличения экспрессии и высвобождения Syn из-за размножения гена Syn, любая форма повреждения головного мозга или гибель клеток во время нейродегенерации может способствовать высвобождению мономерного клеточного Syn. В моделях PD со сверхэкспрессией Syn потере дофаминергических нейронов предшествуют дегенеративные изменения в аксонах и терминалях полосатого тела, что позволяет предположить, что Syn-индуцированная патология сначала поражает аксоны и терминали, а тела клеток участвуют в механизме отмирания. Различные стадии заболевания можно имитировать по динамике изменений, происходящих у животных, получавших Син,9.

Однако ранние нарушения развития и функциональности нейронов, вызванные наличием высоких уровней внеклеточного Syn, еще не исследованы.

Нейрогенез у взрослых нарушается при старении мозга и нейродегенеративных заболеваниях10,11, увеличивая тяжесть патологии из-за потери нейронов. Снижение нейрогенеза в гиппокампе было обнаружено как у пациентов с БП, так и у животных моделей БП12,13,14. Удлинение и направление аксонов являются фундаментальными процессами правильной миграции, интеграции и соединения развивающихся нейронов, процессы, которые тонко настраиваются за счет оборота актина и активности актин-связывающих белков.

Взаимодействие между Syn и актином было предположено по совместной локализации, наблюдаемой в двух линиях нейрональных клеток 15, и по нарушению регуляции уровней актина, наблюдаемому у D. melanogaster и у C. elegans на моделях PD16,17. Было показано, что Syn напрямую взаимодействует с актином in vitro и влияет на динамику актина в живых клетках и нейронах в культуре18. Было обнаружено, что внеклеточный мономерный Syn в высоких дозах, как и мутантная форма Syn A30P, ухудшает динамику актина за счет стабилизации микрофиламентов, опосредованной фосфорилированием кофилина 119. Изменение баланса активности кофилина 1 из-за нарушения регуляции киназ и фосфатаз, которые контролируют состояние фосфорилирования кофилина 1, связано с нейродегенерацией. Повышенная инактивация/фосфорилирование кофилина 1 с возрастом и при болезни Альцгеймера было обнаружено вследствие инактивации фосфатаз Slingshot 120. Было показано, что бета-амилоидный пептид как снижает фосфорилирование кофилина в низких дозах, способствуя образованию актиновых палочек21, так и инактивирует кофилин через киназу домена LIM. (LIMK) при более высоких дозах, способствующий полимеризации актина22. Отсутствие богатых лейцином повторов серин/треонин-протеинкиназы (LRRK) или мутантной LRRK, неспособной связывать протеинкиназу А (PKA), увеличивает PKA-зависимое фосфорилирование кофилина, что приводит к аномальному синаптогенезу и передаче23.